在生物制药生产中，大规模的冷冻和解冻操作是常见的做法，但其原理尚不为人完·全理解。生物制品的冷冻储存通常被视为一个简单的单元操作，其中仅指定最终储存温度，所以国内很多公司在原液生产过程中，直接将原液推入-40℃冷库。
使用冷库进行冷冻是否可以？是否符合相关法规？
现行法规中，不会规定用户使用何种设备进行冷冻和存储。所以使用过程中，一定要了解相关法规和指南，才能符合相关法规。
在冷冻工艺：不同批次之间或批次内部可能存在不同的冷冻，而这种不均匀的处理方式会引发严重的验证问题。
在存储过程：需要了解一批新的原液进入冷库后，环境温度的变化，因为这会影响已存储产品的存储环境。
所以将大批原液放入冷库后会有很多问题。这些问题是否经过验证。
这些问题包括
1. 每批原液最·大数量是多少？采用什么方式进去冷库
2. 这批原液放置冷库什么位置。如果每批原液放入冷库不一样，冷冻曲线也不一样
3. 这批原液的冻融曲线是否提供？
4. 是否根据这批原液数量了解最差袋子和最·好袋子的温度曲线并做响应的研究
5. 如果这批原液在冷库的位置是否有变化，如有变化，是否做了响应的研究。
6. 上一批原液是否完成冷冻过程，是否会影响后一批的原液，
7. 作为冷库需要确认这批原液的进入是否会影响冷库的温度，温度变化情况如何？
所以原液放入冷库，需要做好如下验证
1. 放入前冷库的温度。冷库温度是一个范围，-40℃±5℃。所以每次放入原液应定义冷库开门时温度。比如温度下降至-42℃以下是开启冷库门。确保冷库在最·佳性能时进入。
说明：如果不定义进入冷库的温度，假设-35℃进入冷库，大量的原液进入冷库，说不定温度会下降至-30℃，这个冷库作为储存容器是违规的温度。对于已储存的产品无法解释。
另外，是温度下降过程开门，这个时候制冷设备还在运行，风扇正在运行。此时制冷系统尚未停止，新进原液会使室内温度快速上升。制冷系统未达到压缩机停止温度（比如-44℃）所以一直工作。即使温度上升5-6℃，也没有问题。
如果开门时温度是上升过程，此时制冷系统尚未工作，风扇也是低功率运行。 新进原液会使室内温度快速上升。制冷系统要达到压缩机启动温度（比如-36℃）所以才开始工作。所以等到温度上升至压缩机启动温度，无法快速将冷库的热量抽走，系统将长时间报错。
2. 定义每次进入时间，车次。对于大量的原液进入冷库，应采用推车的形式，快速进入冷库，
说明：因为-40℃冷库不适合在里面进行大量搬运工作。对于几十个冻融盒子的放置。建议使用小推车。这个是人员安全的考虑，同时也防止立刻频繁开门。
3. 确保其他区域放入相应的空置容器产品
说明：这个是模拟冷库满载情况，因为放置空的标准容器，物品体积最慢。物品体积放置，是为了让空气流动最差，用空的容器，热容量最小，温度变化快，符合最差条件。
4. 严格定义新进原液放置的具体位置和区域。按最·大数量来定义。
说明：新进的原液不能随意放置，因为不同位置距离风口的距离、风向都不一致，冻融曲线差别大。所以需要定义区域。如果每次放置的位置不一样，不要模拟不同区域的最差条件，过于繁琐，时间长，成本高昂。而且可能有些情况会通不过。所以每批原液冻好之后要移走，给下一批原液留出这个空间。
5. 对该区域安装最·大可能的冻融盒子数量，进行袋子内冷冻曲线绘制。
说明：将原液按照理论的最·大量的装液方式，装液数量，是验证最差条件。验证袋子内的冷冻曲线，是确保了解每个袋子的曲线，确认每批原液最迟的冻融曲线。
6. 对其他区域的空气温度进行温度变化曲线绘制。
说明：大批原液进入冷库，带来了大量热量，会使冷库局部或整体在一定时间内的温度上升，此时是满载的情况，局部气体会形成涡旋，如果某些区域温度较长时间低于-35℃，则对其他产品的储存产生影响。不符合冷库作为长期储存的相关法规。
7. 确认该冷冻曲线是否符合小规模测试的范围。如果不符合，需要进行做缩小模型的稳定性实验。
法规规定：生产规模的用于稳定性试验的原液应贮藏在能充分代表其实际规模化生产所使用的容器中，也可将用于稳定性试验的原液置于缩小的容器中，但缩小容器应与规模化生产所用容器的材料及容器密封系统相同。
8. 多长时间后放入下一批原液的时间定义。48小时或者72小时？
说明：因为要将上一批的原液移到其他区域，让新进的原液在冷冻区域内冷冻。所以需要确认上一批原液完·全冷冻结束。另外也确保冷库的制冷能力能确保下一批提供足够的功率。
很多公司冷库现有功率不足，所以放入原液的时候，长时间报警，这个极不符合GMP要求。
有些公司的冷库有一键制冷功能，或者是blast速冻功能。来解决新进原液冷冻需求。但是这样需要冷库要有足够的功率。
同时为防止冷库的故障，冷库需要一备一用，所以有些-40℃冷库采用高达130Kw的制冷功率。能耗极大。
现在原液生产量越来越大，极少公司的现有冷库，能满足日益增长的要求
简而言之：冷库如果作为冷冻和存储的设备，需要注意点总多，需要对冷冻和存储全面了解，充分验证。后续扩容的时候，时间长，成本大，验证难度大。
最·好的解决方法是先冷冻，后存储，将原液在冷冻设备先冷冻，转移到冷库存储。这样审计时挑战少，成本低。有更好的冷冻曲线，符合现有的法规。
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