技术文章您现在的位置:首页 > 技术文章 > 为什么原液需要冻融测试?--法规的要求

为什么原液需要冻融测试?--法规的要求

发布时间:2021-03-03   点击次数:2571次

 国家药品监督管理局(NMPA)要求2020年7月份开始按照ICH指导原则开展研究《生物技术生物制品质量:生物技术/生物制品稳定性试验》,其中就包括Q5C,Q5E。

 

药品评审中心(CDE)在2020年9月上线了《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》 要求如下:

“确证性临床试验阶段,应参考 ICH Q5C、《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》等相关指导原则制定全面的稳定性研究方案,以支持拟申请上市产品贮存期的设定[F]。应在药物研发阶段进行原液的影响因素试验(如特别 pH、光照、振荡、冻融、高温、氧化等),并在上市申请前完成,以确认原液内在的稳定性、潜在的降解途径及拟用的分析方法稳定性指示能力与适用性。”

1.3生产工艺与过程控制的描述
应明确所有连续步骤的工艺流程,包括相关的工艺参数和过程控制(IPCs)[E]。如需要对相关的IPCs进行修订,应重新考虑检测项目和相应的可接受限度的适用性。应适时对工艺参数和过程控制结果进行评估,以确保工艺和产品质量可控,进行趋势分析和统计分析(如适用),并评估对产品质量的影响。应说明原液的贮存和运输条件[E]
(二)临床试验期间影响安全性的变更示例
参照国内外指导原则并结合现有的经验和认知,临床试验期间对安全性有潜在影响的药学变更事项,包含但不限于:原液:放宽储存条件,或因为安全性原因变更储存条件[E]
 
Q5C:生物技术生物制品质量:生物技术、生物制品稳定性试验
4.1 原液
用于稳定性试验的原液质量应能代表用于临床前研究、临床研究以及规模化生产制品的质量。此外,中试规模生产的原液,生产工艺和贮存条件与规模化生产相比应具有代表性
6.1温度
由于大多数生物技术产品及生物制品需明确规定贮藏温度,因此,进行真实时间/真实温度的稳定性研究,条件应与规定的贮藏温度相同。
 
Q5E:生物技术产品/生物制品在生物工艺变更前后的可比性
2.2.4 稳定性
某些生产工艺的变更,即使是微小变更,也可能造成变更后产品稳定性的改变。因为蛋白质通常对工艺变更非常敏感,任何可能引起蛋白质结构或纯度和杂质谱改变的变更,都应评估其对稳定性的影响,如缓冲液组成、加工和储存条件、有机溶剂的使用。

 

评审中心2020年对生物制品上市评审过程中关于冻融方面的意见
工艺验证资料不充分、不规范主要体现在: 
① 验证规模和工艺不具有代表性。
② 验证方案中验收标准不明确。
③ 仅对工艺操作参数进行验证,缺少对过程控制水平和工艺性能的评估和验证。
④ 缺乏全生命周期管理和持续工艺验证的意识。提交上市申请时,应采用商业化规模、代表性工艺和批次( 至少连续 3 批) ,尽可能考察工艺差条件开展工艺验证,以确认拟上市工艺的稳健性。

制剂工艺验证应关注原液冻融、混合、除菌过滤、无菌灌装、冻干工艺等;

 

而需要注意的是,原液冻融在实验室规模和实际生产规模方面差异巨大。冻融曲线将会随着体积大小,形状,接触材质,冷冻方向等因素发生改变。

在实验阶段,小体积比如300ml放入超低温冰箱。一般曲线是这样的。

大体积,比如3.5L,瓶子的曲线是这样的:


 

 

 

 

在线咨询
电话咨询 021-61491782
在线客服